Farmaci contro il Sars-CoV-2: il punto della situazione

Come tristemente noto, non esiste attualmente una terapia farmacologica mirata e di comprovata efficacia nei confronti del Sars-CoV2. Cerchiamo qui di dare un rapido sguardo a quelle opzioni terapeutiche che possiedono delle prospettive teoriche (o già dei risultati preliminari sui pazienti) incoraggianti e che di conseguenza sono oggetto di studio in Italia e nel mondo. Si premette che per ognuno dei farmaci citati saranno necessarie (almeno) alcune altre settimane prima che si possa dire qualcosa di più concreto su una loro eventuale efficacia e sulla sicurezza del loro impiego nella cura del COVID-19.

Un minimo di glossario prima di iniziare

  • Studio di fase 2 (il farmaco funziona?): definito anche “terapeutico-esplorativo”, serve per cominciare ad indagare l’attività terapeutica di un potenziale farmaco, ovvero la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive. Serve in sostanza a dimostrare la non tossicità e l’attività del nuovo principio attivo sperimentale.
  • Studio di fase 3 (il farmaco è migliore di quello già esistente?): il farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio? Qual è il rapporto tra rischio e beneficio? A tutte queste domande si risponde con questo tipo di studio (terapeutico-confermatorio). In questo caso non sono più poche decine i pazienti “arruolati”, ma centinaia o migliaia. 
  • Studio retrospettivo caso-controllo: è uno studio che utilizzata dati esistenti per confrontare due gruppi. 
  • Studio controllato randomizzato: è uno studio nel quale i pazienti sono assegnati in maniera casuale ai due o più gruppi (o bracci di studio) che verranno messi a confronto. Per esempio un gruppo assumerà il nuovo farmaco, l’altro (il controllo) un farmaco standard, un placebo o nessuna terapia. Possono essere aperti, in singolo cieco (o i partecipanti o gli sperimentatori non conoscono a quale partecipante sia assegnato un certo trattamento), in doppio cieco (né il team di ricerca né i partecipanti sanno a quale gruppo sia assegnato un certo trattamento) o in triplo cieco (nemmeno chi analizza i dati sa a quale gruppo sia stato somministrato un particolare trattamento). Rappresentano il gold standard per valutare l’efficacia di una terapia.
  • Farmaci ad uso compassionevole: è previsto il ricorso al cosiddetto “uso compassionevole” per un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, al di fuori della sperimentazione stessa, in pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita, quando non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche. Formula pensata a beneficio di quei pazienti che non possono essere inclusi in una sperimentazione clinica o, ai fini della continuità terapeutica, per quei pazienti già trattati con beneficio clinico nell’ambito di una sperimentazione clinica, almeno di fase 2, conclusasi.
  1. Clorochina/idrossiclorochina
  2. Lopinavir/ritonavir
  3. Darunavir/Cobicistat
  4. Remdesivir 
  5. Favipiravir
  6. Tocilizumab
  7. Siltuximab
  8. Sarilumab
  9. Emapalumab/Anakinrna
  10. Ruxolitinib
  11. Interferone beta1a
  12. Plasma


Clorochina e Idrossiclorochina

  • La Clorochina è un vecchio farmaco utilizzato nella prevenzione e nel trattamento della malaria (entra nei globuli rossi inibendo la demolizione dell’emoglobina da parte del parassita malarico); nel trattamento dell’artrite reumatoide e del LES (agisce inibendo la proliferazione dei linfociti, la fosfolipasi A2, la presentazione dell’antigene nelle cellule dendritiche, il rilascio di enzimi dai lisosomi, il rilascio di specie reattive dell’ossigeno dai macrofagi e la produzione di IL-1); nel trattamento di alcune infezioni virali (aumentando il pH endosomico e lisosomiale, inibisce il rilascio del materiale genetico virale e di conseguenza la sua possibilità di replicarsi nella nostre cellule; sembra inoltre fungere da ionoforo dello zinco extracellulare, il quale entrando nella cellula inibisce l’RNA polimerasi virale). L’Idrossiclorochina è maggiormente tollerabile della Clorochina (minori eventi avversi).
  • Un primo studio realizzato in Cina pubblicato il 4/02 dimostrava l’efficacia della Clorochina in vitro. Altri studi hanno confermato lo stesso:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32173110

  • Vista l’emergenza, la molecola è stata prontamente impiegata in test clinici su pazienti affetti da COVID-19. Alla luce degli incoraggianti risultati preliminari è stata inserita nelle Linee Guida per il trattamento dell’infezione da Sars-Cov2 da parte della National Health Commission of the People’s Republic of China. Si è poi avuto un aggiustamento nella posologia raccomandata in quelle Linee Guida in data 26/02.

https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30093-X/fulltext

  • Cosa ci dice l’Agenzia Europea del Medicinale (EMA)?

Clorochina e idrossiclorochina sono oggetto in tutto il mondo di grandi studi clinici finalizzati a generare dati robusti che permettano di stabilirne l’efficacia e la sicurezza nel trattamento del COVID-19, al fine di di fornire agli operatori sanitari e ai pazienti indicazioni affidabili basate su solide evidenze, che tuttavia attualmente non ci sono. Sia Clorochina che Idrossiclorochina possono avere effetti indesiderati gravi, soprattutto a dosi elevate o in associazione ad altri farmaci. Non devono essere utilizzati senza prescrizione medica e senza la supervisione di un medico.

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/2020.04.01_comunicazione_Ema_su_clorochina_e_idrossiclorochina.pdf/ef9a36eb-bd73-5161-9fd7-369b967e3ab9

  • Cosa ci dice l’Agenzia italiana del Farmaco (AIFA)?

Osservazioni cliniche preliminari suggeriscono che questi farmaci potrebbero offrire benefici nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV2, ma sono necessari studi clinici per raccogliere prove definitive sulla reale efficacia di questi trattamenti. In Italia, il loro utilizzo per il trattamento dei pazienti affetti da infezione da SARS-CoV2 è stato autorizzato a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale con Determinazione Aifa del 17 marzo 2020. L’utilizzo approvato è da intendersi unicamente per il trattamento e non per la profilassi di COVID-19.

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1097058/2020.03.31_NII_clorochina_idrosssiclorochina_GP_consolidata+COVID-19.pdf/c928750d-dcb2-f38a-41a1-1fbf6af7a767

  • Perché pensiamo che Clorochina e Idrossiclorochina possano funzionare? In quali pazienti sembrano funzionare meglio? Chi li può prescrivere? Quali sono i principali rischi di queste terapie?

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/idrossiclorochina1-002_01.04.2020.pdf/5d35dbb6-c9e7-1e17-8798-92952512fdcc

  • Cosa sta succedendo in Italia? I risultati incoraggianti in due interviste a clinici che stanno impiegando il farmaco.

https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/04/03/coronavirus-e-idrossiclorochina-il-punto-sulla-sperimentazione-domiciliare-con-i-medici-che-la-stanno-portando-avanti/5759037/

Lopinavir/Ritonavir

  • L’associazione Lopinavir/Ritonavir (due inibitori proteasici del virus HIV-1) è indicata, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1.
  • Perché pensiamo che Lopinavir/Ritonavir possa funzionare? In quali pazienti sembra funzionare meglio? Chi la può prescrivere? Quali sono i principali rischi di questa terapia?

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/lopinavir_ritonavir_02.04.2020.pdf/64b8cf03-acf1-e9fa-80fa-c6d3ecba5f7d

Darunavir/Cobicistat

  • Darunavir è un inibitore delle proteasi co-formulato con il booster Cobicistat che ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento dell’HIV-1 in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
  • L’uso terapeutico di Darunavir/Cobicistat può essere considerato, in alternativa al Lopinavir/Ritonavir (nello stesso setting di pazienti) quando quest’ultimo non è tollerato per diarrea.

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/darunavir_cobicistat_02.04.2020.pdf/bc48fd48-35b1-b0d4-223c-5bd6afb23040

Remdesivir 

  • Il Remdesivir è un farmaco antivirale nella classe degli analoghi nucleotidici. È stato sviluppato per il trattamento della malattia da virus Ebola e le infezioni da virus Marburg. È stato poi dimostrato che possiede attività antivirale contro altri virus a RNA a singolo filamento.
  • Cosa dice questo studio su Nature? “I nostri risultati mostrano come Remdevisir sia altamente efficace in vitro nei confronti del Sars-Cov-2. Suggeriamo dunque che sia valutato in studi clinici su pazienti affetti da COVID-19”.

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0?fbclid=IwAR3c5iy9h65X1cnkrL6i6fJcWwi0ygN1LtI67SkcgREM4DyxxAcPauRuf5w

  • L’Italia partecipa a due studi di fase 3 promossi da Gilead Sciences per valutare l’efficacia e la sicurezza della molecola negli adulti ricoverati con diagnosi di COVID-19.
  • Occorrerà un altro mese per avere i risultati dei cinque trial clinici su larga scala del Remdesivir. Per il momento le indicazioni sulla sua efficacia sono solo aneddotiche: riguardano cioè singoli pazienti che l’hanno ricevuto come cura compassionevole quando le loro condizioni si sono aggravate, rispondendo positivamente al trattamento. Non è detto che i trial clinici controllati restituiscano gli stessi risultati.

https://www.focus.it/scienza/salute/farmaci-anti-covid-19-il-punto-sulle-sperimentazioni

Favipiravir

  • Favipiravir (nome commerciale Avigan) è un farmaco antivirale che agisce inibendo selettivamente l’RNA polimerasi-RNA-dipendente virale. E’ autorizzato in Giappone dal Marzo 2014 per il trattamento di forme di influenza causate da virus influenzali nuovi o riemergenti e il suo utilizzo è limitato a casi in cui le terapie consuete risultino inefficaci. Il medicinale non è autorizzato né in Europa, né negli USA.
  • In merito alle recenti informazioni circolate in rete e a mezzo stampa relative all’utilizzo della specialità medicinale a base di favipiravir nel trattamento di COVID-19, l’Agenzia italiana del Farmaco precisa quanto segue: ad oggi non esistono studi clinici pubblicati relativi all’efficacia e alla sicurezza del farmaco nel trattamento della malattia da COVID-19. Sono unicamente noti dati preliminari, disponibili solo come versione pre-proof (cioè non ancora sottoposti a revisione di esperti), di un piccolo studio non randomizzato, condotto in pazienti con COVID-19 non grave con non più di 7 giorni di insorgenza, in cui il medicinale è stato confrontato all’antivirale lopinavir/ritonavir. Sebbene i dati disponibili sembrino suggerire una potenziale attività di favipiravir, in particolare per quanto riguarda la velocità di scomparsa del virus dal sangue e su alcuni aspetti radiologici, mancano dati sulla reale efficacia nell’uso clinico e sulla evoluzione della malattia.
  • Autorizzata il 23 Marzo la sperimentazione in italiana.

https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/favipiravir-aggiornamento-della-valutazione-della-cts

Tocilizumab

  • Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’interleuchina 6 (IL-6, citochina che riveste un ruolo importante nella risposta immunitaria e nella patogenesi di diverse patologie di natura iperinfiammatoria), impiegato nel trattamento dell’artrite reumatoide.
  • Un primo studio condotto in Cina tra il 5 e il 14 di Febbraio su 21 pazienti affetti da forme severe o critiche mostrava risultati decisamente incoraggianti.
  • Il 17 di Marzo l’AIFA ha annunciato l’autorizzazione allo studio TOCIVID-19 (composto di studio di fase II e di studio osservazionale) che valuterà l’efficacia e la sicurezza del Tocilizumab nel trattamento della polmonite in corso di COVID-19.                                                                          

    Due gli obiettivi:
  1. produrre dati scientificamente validi sul trattamento
  2. consentire che l’uso attualmente già diffuso possa avviare un nuovo percorso che consenta di tracciare tutti i trattamenti e valutarne in maniera sistematica l’impatto terapeutico

https://www.aifa.gov.it/-/aifa-e-istituto-nazionale-per-lo-studio-e-la-cura-dei-tumeri-di-napoli-avviano-uno-studio-per-l-utilizzo-di-tocilizumab-nella-malattia-covid-19

  • L’AIFA ha autorizzato il 3 Aprile uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Tocilizumab rispetto a placebo, entrambi in combinazione con lo standard di cura.

https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-nuovo-studio-clinico-con-tocilizumab

  • L’intervista al Prof. Paolo Ascierto, che tra i primissimi ha promosso l’utilizzo del farmaco in Italia.

Siltuximab

  • Siltuximab è un anticorpo monoclonale che blocca l’azione dell’interleuchina (IL)-6, una citochina multifunzionale della quale sono stati rilevati elevati livelli in molteplici condizioni infiammatorie. È approvato dall’FDA e dall’EMA per il trattamento di pazienti con malattia di Castleman multicentrica (multicentric Castleman disease, MCD) che sono negativi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e per l’herpesvirus-8 umano (HHV-8) (MCD idiopatica, iMCD). Emergenti evidenze suggeriscono che l’esacerbazione della produzione della citochina infiammatoria IL-6 si associ con la gravità della patologia polmonare COVID-19-correlata associata alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Pertanto, un’azione mirata direttamente su questa citochina potrebbe migliorare gli esiti clinici in questi pazienti con malattia allo stadio critico.
  • Lo studio SISCO (Siltuximab In Serious COVID-19), è uno studio osservazionale caso-controllo eseguito presso l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo su pazienti con COVID-19 che hanno sviluppato gravi complicazioni respiratorie.

https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/covid-19-a-bergamo-lo-studio-sullanticorpo-monoclonale-siltuximab-31702

  • I dati preliminari dello studio SISCO: per quanto riguarda i primi 21 pazienti analizzati trattati, si vede che il 33% di questi ha avuto un miglioramento clinico con riduzione del supporto esterno di ossigeno necessario e che il 43% ha evidenziato una stabilizzazione del quadro, in assenza rilevanti cambiamenti clinici.

https://www.ansa.it/sito/notizie/economia/business_wire/news/2020-04-01_1011870550.html

Sarilumab

  • Sarilumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano (IgG1) che si lega specificamente ai recettori dell’IL-6, inibendone l’attività proinfiammatoria. E’ indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide moderata-grave. Il potenziale beneficio di sarilumab per i pazienti con COVID-19 è rappresentato dalla soppressione della tempesta di citochine che può essere un contributo importante al danno polmonare provocato dall’infezione virale stessa. Infatti una delle caratteristiche della polmonite da coronavirus è un aumento locale e sistemico dei neutrofili attivati che nel tentativo di debellare l’infezione virale infliggono anche danni importanti all’epitelio polmonare.
    In questo contesto, la riduzione dose-dipendente della conta assoluta dei neutrofili associata all’inibizione dell’IL-6rα può aiutare a mitigare la neutrofilia indotta dal coronavirus.

https://salute.regione.emilia-romagna.it/farmaci/covid-19/farmaci-e-studi-clinici/sarilumab

  • E’ in corso lo studio AIFA Sarilumab COVID-19.

Emapalumab/Anakinrna

  • Emapalumab è un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma usato per il trattamento della Sindrome emofagocitica (HLH); Anakinra è la versione ricombinante dell’antagonista del recettore per la interleuchina-1, utilizzato nella terapia dell’artite reumatoide e di altre gravi patologie di natura iperinfiammatoria.
  • E’ in corso Sobi.IMMUNO-101, uno studio di Fase 2/3, multicentrico, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di somministrazioni endovenose di Emapalumab e Anakinra nel ridurre l’iper-infiammazione e il distress respiratorio in pazienti con infezione da nuovo coronavirus. Uno dei piú importanti fattori prognostici negativi in pazienti con infezione da nuovo coronavirus è, infatti, rappresentato dall’iper-infiammazione causata dalla tempesta citochinica a seguito di una risposta esagerata del sistema immunitario alla presenza del virus. Si comprende quindi il razionale dietro la sperimentazione di questi due farmaci.

Ruxolitinib

  • Ruxolitinib è un inibitore selettivo delle Janus Associated Kinases (JAKs) JAK1 e JAK2. Queste mediano il segnale di un numero di citochine e fattori di crescita che sono importanti per l’ematopoiesi e la funzione immunitaria. Viene utilizzato soprattutto per la terapia della mielofibrosi (MF) e della policitemia vera (PV) ma anche come farmaco antirigetto.
  • Il 24 Marzo è iniziata una sperimentazione autorizzata dall’AIFA presso l’ospedale di Livorno. L’intuizione di partenza del Prof. Enrico Capochiani e del suo team è stata questa: “Il decorso della patologia e le caratteristiche di laboratorio facevano assomigliare questa patologia più che a un quadro virale classico ad altre patologie che portano alla polmonite interstiziale e all’insufficienza respiratoria. E allora, come utilizziamo questo farmaco per il quadro polmonare dalla sindrome emofagocitica acuta o per il cosiddetto “GVHD”, la malattia da trapianto contro l’ospite nei casi in cui ilmidollo trapiantato ha un iper-rigetto nei confronti dell’organismo, abbiamo deciso di utilizzarlo anche per il COVID-19”. La sperimentazione ha coinvolto 8 pazienti in insufficienza respiratoria con indicazione alla ventilazione assistita. Quest’ultima è stata però scongiurata per tutti gli 8 i pazienti probabilmente (anche) grazie all’impiego del farmaco in esame. Visti i risultati la sperimentazione si è allargata ad altri centri toscani e in Calabria e si attende uno studio nazionale AIFA.

https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/04/03/coronavirus-covid-assomiglia-a-una-rara-malattia-immunitaria-a-livorno-farmaco-usato-in-ematologia-efficace-su-8-pazienti/5759343/

  • Incyte e Novartis hanno annunciato che intendono avviare uno studio collaborativo di Fase 3 per valutare Ruxolitinib in aggiunta allo standard di cura, rispetto alla sola cura standard, in pazienti affetti da tempesta di citochine associata a COVID-19. La decisione nasce da una serie di osservazioni che sembrano indicare una efficacia del farmaco (compresi i risultati nostrani di cui sopra).

https://www.pharmastar.it/news/covid19/covid-19-incyte-e-novartis-studieranno-ruxolitinib-per-i-pazienti-con-tempesta-di-citochine-31854

Interferone beta1a

La loro funzione è quella di:

  • inibire la replicazione di virus all’interno delle cellule infette;
  • impedire la diffusione virale ad altre cellule;
  • rafforzare l’attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti T e i macrofagi;
  • inibire la crescita di alcune cellule tumorali.

I farmaci basati sull’Interferone beta1a potrebbero dare effetti benefici sulla progressione della sclerosi multipla tramite le loro proprietà anti-infiammatorie. Studi hanno anche evidenziato come l’Interferone beta1a migliori l’integrità della barriera emato-encefalica, che in qesti pazienti diventa meno protettiva, permettendo l’accumulo di molecole e cellule infiammatorie indesiderate nell’encefalo.

  • Una prima delibera AIFA lo inseriva tra le terapie di supporto attuabili nei pazienti affetti da Sars-Cov-2.
  • Una successiva delibera lo ha escluso.

https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2020/03/25/20A01850/SG

  • Uno studio inglese testa l’interferone beta1a inalatorio. Somministrare interferone beta1a direttamente nelle vie aeree andrebbe a correggere il deficit locale di questa molecola, che studi precedeneti hanno dimostrato essere presente nei pazienti particolarmente a rischio di polmonite da COVID-19.

Plasma

  • Tra le varie proposte di trattamento per l’infezione da COVID-19, in questi giorni sta attirando l’interesse quella di trattare i pazienti con il plasma dei pazienti che abbiano già superato l’infezione. Questo consentirebbe di sfruttare l’immunità sviluppata da questi ultimi contro il virus (le cosiddette immunoglobuline, cioè gli anticorpi diretti contro il virus) per trattare e scongiurare il peggioramento delle condizioni dei pazienti con infezione in fase attiva. Qualche giorno fa la Food and Drug Administration (FDA), l’autorità regolatoria americana, ha approvato l’impiego di plasma da convalescenti, per il trattamento di pazienti critici con infezione da COVID-19. Le infusioni di plasma da convalescenti sono un metodo già utilizzato in passato per trattare una serie di malattie, dalla poliomielite, al morbillo, alla parotite, fino ad arrivare all’Ebola, alla SARS e alla Mers e autorizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Il plasma dei convalescenti contiene infatti degli anticorpi, che potrebbero rivelarsi preziosi nel combattere l’infezione da COVID-19. Ma per dire se questo risponde al vero, bisognerà aspettare il risultato dei trial clinici.
  • Da qualche settimana al Policlinico San Matteo di Pavia si sta utilizzando il plasma di pazienti guariti dall’infezione da coronavirus e che hanno sviluppato gli anticorpi.
    Qui l’intervista al Prof. Mario Mondelli, professore di Malattie Infettive Università di Pavia e Direttore della struttura complessa di Malattie Infettive 2, Infettivologia ed Immunologia presso l’Ospedale San Matteo.

https://www.pharmastar.it/news/covid19/covid-19-al-via-a-pavia-sperimentazione-con-plasma-di-pazienti-guariti–31868

Lo studio Solidarity della WHO

  • L’OMS ha lanciato una mega trial globale per lo studio delle quattro opzioni terapeutiche al momento considerate fra le più promettenti: Remdesivir, clorochina e idrossiclorochina, ritonavir/lopinavir da soli e in associazione all’interferone beta. Qui i dettagli nell’articolo di Science.

https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments

Sito AIFA

  • Qui gli aggiornamenti continui sui farmaci utilizzabili per il trattamento del COVID-19; le raccomandazioni sull’uso dei farmaci nella popolazione a rischio; le sperimentazioni cliniche e i programmi per uso compassionevole.

https://www.aifa.gov.it/emergenza-covid-19

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